Mi humain, mi vampire, Blade est faussement accusé d'une série de meurtres monstrueux par ses adversaires, qui lancent à ses trousses les hommes de l'agent Cumberland du FBI. Entre-temps, dans un désert, les grands chefs de la confrérie des vampires parviennent à ressusciter Dracula, leur maître à tous.
Rebaptisé Drake, le Prince de la Nuit acquiert de nouveaux pouvoirs qui lui permettent pour la première fois d'affronter la lumière du soleil. S'alliant à la puissante vampire Danica Talos, Drake entreprend de dominer la Terre entière. À la fois pour se disculper auprès des autorités et combattre ce redoutable ennemi, Blade fait appel aux Nightstalkers, une bande de chasseurs de vampires dirigés par l'intrépide Abigail, la fille de son mentor Whistler, et le facétieux mais courageux Hannibal King.