Bien que son épouse Sherrie soit sur le point d'accoucher, l'agent du FBI Malcolm Turner accepte une nouvelle mission: infiltrer la famille du programmeur Tom Fuller, soupçonné d'avoir mis au point un ver informatique capable de pénétrer dans les fichiers des services secrets américains.
Pour ce faire, le policier reprend un déguisement qui lui a jadis porté chance, celui de Big Momma, l'obèse grand-mère de Sherrie. C'est dans cet accoutrement que l'agent se présente à Leah Fuller, l'épouse de Tom, et parvient à décrocher le poste de gouvernante des trois enfants du couple, Carrie, Molly et Andrew.
Or, durant son enquête, Malcolm/Big Momma s'attache aux rejetons du présumé criminel, ce qui complique singulièrement sa tâche.