Ayant grandi en Afrique avec ses parents zoologistes qui se chargeaient eux-mêmes de son instruction, l'adolescente Cady Heron vit tout un choc en faisant ses premiers pas dans l'école secondaire de la petite ville du midwest américain où sa famille s'est récemment établie.
En quête de nouveaux amis, Cady fraternise avec la punk Janis et le gay Damian, qui la mettent en garde contre les Plastics, trois filles très populaires mais qui font montre d'une sournoise méchanceté envers leurs consoeurs. Or, la meneuse des Plastics, Regina George, décide d'accueillir la nouvelle venue dans leur club select.
Mais les choses se corsent lorsque Cady avoue être attirée par Aaron, l'ex-petit ami de Regina. Cette dernière montre alors sa vraie nature à Cady, qui ne s'en laisse toutefois pas imposer.