Tandis que se poursuit la guerre entre les vampires, au mode de vie aristocratique, et les loups-garous, issus des bas-fonds urbains, la vampire Selene tente de comprendre les motifs de cette farouche rivalité qui dure depuis des siècles.
Par ailleurs, la jeune suceuse de sang cherche à en savoir davantage sur ses propres origines, à l'instar de son amoureux Michael, qui est à moitié loup-garou. Pendant ce temps, le maître des vampires Viktor entreprend de dominer la planète grâce à une nouvelle race de créatures diaboliques.