Né au zoo de Central Park, le zèbre Marty rêve de connaître la vie sauvage. Une nuit, avec l'aide d'une bande de pingouins, il parvient à s’enfuir. Partis à sa recherche, ses meilleurs amis, Alex le lion, Gloria l'hippopotame et Melman la girafe le retrouvent à la gare centrale.
Mais aussitôt, les animaux sont capturés puis chargés sur un bateau en partance pour l'Afrique. Détourné par les pingouins, le navire aboutit à Madagascar, où Marty et ses amis découvrent une jungle habitée par des makis. Ces petits mammifères croient que les nouveaux venus les aideront à mettre en échec leurs prédateurs, les Foosa.
Mais habitués à se faire nourrir par les employés du zoo, les «New-Yorkais» peinent à s'acclimater à leur nouvel environnement, surtout Alex, qui aura bientôt besoin de viande fraîche...